2025年2月26日，2025 年 3 月 6 日，北京大學醫學部基礎醫學院、血管穩態與重構全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯合北京大學醫學部基礎醫學院/山東大學孫金鵬教授團隊、北京大學醫學部基礎醫學院姜長濤教授團隊及中日友好醫院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis"的研究性論文。該研究First鑒定了神經酰胺的內源性受體——CYSLTR2（cysteinyl leukotriene receptor 2，半胱氨酰白三烯受體2） 和 P2RY6（pyrimidinergic receptor P2Y6，嘧啶能受體P2Y6）。CYSLTR2和 P2RY6是神經酰胺 C16:0 在內皮細胞和巨噬細胞中誘發炎癥小體活化的內源性受體，當這兩種受體識別神經酰胺后，會觸發Gq蛋白的激活，進而引發炎癥小體的活化，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成顯著加劇。闡明了神經酰胺加重動脈粥樣硬化的作用及分子機制，解析了神經酰胺-CYSLTR2 復合物結構，從而為動脈粥樣硬化相關疾病帶來了全新治療靶點。
動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是指血管內壁的粥樣脂質斑塊沉積，是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，占心血管疾病病理的約60%。動脈粥樣硬化是引發心肌梗死、腦卒中等嚴重心血管事件的“罪魁禍首"。長期以來，以他汀類藥物為“主力軍"的降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）的治療策略僅使心血管不良事件的風險降低了約三分之一。仍有相當數量的患者，即便血脂水平已降至達標范圍，卻依舊面臨“殘余風險"。尤其是慢性腎病（CKD）患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過降低膽固醇來預防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者群體中，這一預防效果甚至幾乎消失。
神經酰胺屬于鞘脂類物質，由鞘氨醇鏈與不同長度的脂肪酸鏈經酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環血中的長鏈神經酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨立于膽固醇對心血管事件的發生風險進行預測，因此被形象地稱為“第二膽固醇"。然而，循環中的長鏈神經酰胺究竟如何加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病的發展？是否存在膜受體，如G蛋白偶聯受體（G Protein-coupled Receptors，GPCR）等，介導其致病信號傳導？這一系列問題長期以來成為科學界亟待攻克的難題。
研究首先建立小鼠動脈粥樣硬化模型，發現外源性C16:0神經酰胺顯著增加AAV-PCSK9+HFD處理的野生型小鼠的動脈粥樣硬化。這種作用通過caspase-1敲除、IL-1β中和抗體或IL-1受體拮抗劑減弱。體外實驗表明，C16:0神經酰胺以濃度依賴性方式顯著上調內皮細胞和巨噬細胞中IL-1β的產生。然后，作者探討了神經酰胺是否可以通過GPCRs激活NLRP3炎癥小體。結果發現，膜受體偶聯Gq可能介導神經酰胺誘導的炎癥小體激活。抑制Gq信號傳導則阻斷C16:0神經酰胺誘導的鈣增加和IL-1β產生。類似地，C16:0神經酰胺迅速誘導細胞內鈣增加，而這被Gq抑制劑抑制。綜上，C16:0神經酰胺可能激活內皮細胞和巨噬細胞中的Gq偶聯GPCRs。
為了明確CYSLTR2和P2RY6是否介導神經酰胺的致病作用，研究團隊構建了動脈粥樣硬化模型，并給予Cysltr2-/-小鼠或P2ry6-/-小鼠外源C16:0神經酰胺。結果發現，雖然受體敲除不影響血漿膽固醇和神經酰胺的水平，但顯著減輕了外源神經酰胺C16:0加重的動脈粥樣硬化。雙敲除兩個受體進一步減輕了小鼠的斑塊負荷。
此外，研究團隊還收集了284例不同腎功能分期的冠心病患者的血漿樣本，發現隨著腎功能的下降，神經酰胺（C16:0、C18:0和C24:1等）的血漿濃度顯著增加，且多種神經酰胺的血漿水平與冠心病病變嚴重程度呈顯著正相關。這一發現提示長鏈神經酰胺可能是慢性腎病合并冠心病患者新的獨立危險因素。
為了探究神經酰胺在慢性腎病加重動脈粥樣硬化中的作用，研究團隊構建了慢性腎病合并動脈粥樣硬化的動物模型。結果發現，與單純動脈粥樣硬化小鼠相比，慢性腎病合并動脈粥樣硬化小鼠血漿神經酰胺水平明顯升高。在Cysltr2-/-小鼠和P2ry6-/-小鼠中，或通過使用這兩種受體的拮抗劑，在不影響血脂的情況下，均顯著減輕了慢性腎病加重的動脈粥樣硬化。
最后，研究團隊解析了神經酰胺-CYSLTR2-Gq復合物的結構，發現神經酰胺C16:0以非典型的斜插式作用于CYSLTR2的配體結合口袋，該口袋進一步分為一個保守的鞘氨醇鏈結合通道和一個可塑性的脂肪酸結合口袋。為未來靶向神經酰胺受體的藥物開發提供了重要藍圖。
綜上所述，此項研究成果First鑒定出神經酰胺的內源性受體CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神經酰胺通過激活受體、活化炎癥小體，從而加重動脈粥樣硬化以及慢性腎病相關動脈粥樣硬化的分子機制，這一發現為破解脂質殘余風險這一醫學難題提供了全新的“解題思路"，靶向神經酰胺受體極有可能成為未來抗動脈粥樣硬化治療的關鍵突破口。
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原始文獻
Zhang, S., Lin, H., Wang, J. et al. Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08792-8
